亚历山大率领军队一路推进，直到他来到了格拉尼库斯河附近。在这里，他接到了侦察兵飞马急报，告诉他波斯军队已经在河对岸布下了阵势。亚历山大停下了脚步，指挥部队整队准备，他亲自站在河岸上，眼神犀利地观察敌军布防。就在这时，他的部将帕曼纽走上前，略带忧虑地说道：陛下，我有一建议。我们不如就在这条河边扎营，等天明再渡河。敌军的步兵明显比我们少，他们一定不敢在我们的阵前露营。因此，只要我们等到天亮时再渡河，应该不会遭遇太大困难。如果我们抓住敌军未完全布阵的时机，我们可以在敌人反应过来之前完成渡河。可是，如果我们现在立刻行动，就极有可能冒极大的风险。因为在这宽阔的河面上，我们的军队不可能一齐渡过。您看，河水深不见底，而河岸也极为高耸，某些地方简直像是峭壁。若我们以分散的队形面对敌军，敌人的骑兵必定会猛扑过来。若首战失利，这对我们当前的局势将是致命的，对战争的全局也将造成更大的破坏。
马其顿军队在亚历山大的带领下，一队接一队如潮水般渡过河面。双方的骑兵在狭窄的战场上剧烈厮杀，场面混乱不堪，战斗持续了几个小时。最终，波斯军骑兵节节败退，大流士三世的儿子与女婿在这场激烈的混战中丧命。虽然波斯雇佣军的步兵方阵依然顽强抵抗，但在马其顿军队的四面夹击下，除了2000名俘虏外，其他人几乎全被斩杀。 战斗结束后，亚历山大命令将2000名俘虏带回马其顿，作为奴隶使唤。此外，他还特意派人将300套波斯盔甲送往雅典，献给战神雅典娜，并附上了一段庄严的献辞：谨献上从亚洲波斯人手中俘获的这些战利品，腓力与全希腊人（斯巴达人除外）之子，亚历山大敬献。这场胜利让亚历山大的军队士气大振，整个远征军如同一把利剑，迅速而果敢地冲向了波斯帝国的心脏。
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